Antimikrobiální rezistence

Martin Grym

Zápisky ze středoevropských disputací

Jako rizikové označil infekce vyvolané gramnegativními multirezistentními bakteriemi, pro které si humánní medicína vyčleňuje jako záložní antibiotikum kolistin, na jehož používání ve veterinární medicíně je tudíž nahlíženo nelibě. Dalším bolavým místem se jeví multirezistentní kmeny MRSA, u kterých byl v případě lidských i zvířecích izolátů zjištěn stejný genotyp. Posledním důvodem vyčítavých pohledů bílých plášťů směrem k veterinární veřejnosti je zvýšená prevalence kampylobakterióz u lidí, u nichž se za výhradní zdroj považují zvířata.

Byla zmíněna v dané chvíli obtížně vyvratitelná teze, že vyšší spotřeba AML vytváří selekční tlak na bakterie, které se v jeho důsledku stávají rezistentní vůči AML. Příkladem budiž nález izolátů produkujících širokospektré betalaktamázy (ESBL), – markeru rozvoje rezistence – v chovu dojnic, v němž byly cefalosporiny 3. a 4. generace využívány jako lék první volby.

Profesor Hera mimo jiné zmínil probíhající monitoring AMR zoonotických a indikátorových mikroorganismů ve veterinární medicíně, nutnost dopracování sledování vývoje a trendů v citlivosti a rezistenci cílových patogenů, sledování spotřeb AML pro jednotlivé cílové druhy a definované jednotky měření. Měly by být zavedeny doporučené postupy používání antibiotik alespoň pro hlavní indikace a hlavní cílové druhy zvířat, na jejichž tvorbě by se měla podílet i KVL ČR.

Koen Van Dyck z Generálního ředitelství pro zdraví a spotřebitele Evropské komise (EK) načrtl časovou posloupnost kroků EK týkající se revize směrnice 2001/82/ /ES. Již několik měsíců EK tajnosnubně asimiluje pracovní verzi. Bylo přislíbeno, že v průběhu roku 2014 upustí EK do podhradí své vyjádření k tomuto dokumentu. Důsledky změn bychom mohli pocítit na přelomu let 2016 a 2017. Ještě v tomto roce by se mělo diskutovat o tom, zda nová AML uváděná na veterinární trh v sobě nesou riziko vzniku AMR. Klíčovým slovem prezentace Van Dycka byla kaskáda – tedy algoritmický postup při výběru AML k léčbě.

Declan O’Brian za sdružení farmaceutických fi rem upozornil, že je v rámci diskusí o AMR potřeba rozlišovat epidemiologické cut-off hodnoty (ECOFF) a tzv. klinické breakpointy. První popisují situaci, kdy populaci bakterií lze rozdělit na část tzv. divokou („wild type“) u které nebyly zjištěny získané rezistence na AML, a na část bakteriální populace, která již má rozvinuté mechanismy (získané) resistence, jež se mohou (ale nemusejí) negativně odrazit na úspěšnosti léčby. Naopak klinický breakpoint se zaměřuje na situaci, kdy z pohledu úspěšnosti léčby je bakterie buďto citlivá, nebo intermediárně citlivá, popřípadě rezistentní. Ona „rezistence“ tak může z pohledu ECOFF znamenat objektivní přítomnost mechanismů rezistence bez její refl exe v selhání léčby (léčba funguje). Klinický breakpoint již ukazuje situaci, kdy je rezistence příčinou selhání léčby. Declan O’Brian uvedl jako příklad chov krůt v Rakousku, kde byla na základě ECOFF zjištěna rezistence u 68,2 % izolátů salmonely. Pokud se ale problém uchopil optikou klinických breakpointů, byla rezistence 0 %. Tímto způsobem lze prý schovat za horizont AMR patogenů u skotu, prasat, ale i drůbeže. Humánní medicína údajně již tuto únikovou cestu pochopila a posuzuje AMR pouze prostřednictvím klinických breakpointů. Jak vidno, na rezistenci lze pohlížet i shovívavěji. V parafrázi na Arthura Shopenhauera by se dalo říci, že antimikrobiální rezistence je jen představa.

Za Ministerstvo zemědělství (MZe) přispěl k tématu Ing. Jiří Hojer ředitel odboru živočišných komodit. Vyzdvihl především existenci a přínos pracovní skupiny řešící problematiku AMR při MZe. Ministerstvo se pokoušelo sehnat fi nanční prostředky na řešení problematiky AMR z evropských fondů v kapitole welfare zvířat, bohužel se to zatím nepovedlo. Situaci by mohly napravit peníze z fondu rozvoje venkova, fondu Spolupráce nebo národních dotačních titulů. Zazněly dvě zajímavé poznámky: zaprvé, že opatření směřující k potírání AMR nesmí zhoršit konkurenceschopnost producentů a zadruhé, že vzhledem k intenzivnímu obchodování se zahraničím si rezistentní kmeny bakterií dovážíme. Jde o poměrně mimomainstreamové postoje, jejichž vyslovení nahlas je potřeba ocenit. Mezi pozoruhodné slabiny boje s AMR zařadil Ing. Hojer absenci funkčních pravidel vztahu mezi chovatelem a veterinárním lékařem.

Ústřední ředitel SVS ČR docent Milan Malena poukázal na skutečnost, že v EU v současné době neexistuje harmonizované a standardizované sledování veterinárních patogenů ve vztahu k AMR. SVS ČR společně s ÚSKVBL koordinuje národní plán monitoringu reziduí a kontaminantů, přičemž se ročně analyzuje 1650 vzorků krmiva a vody k napájení, maso a orgány, moč, mléko, med, vejce a ryby. Cílem je sledování výskytu reziduí (zbytků) nepovolených látek a přípravků, nedovolených ošetření, dodržování ochranných lhůt a dodržování maximálních limitů reziduí. Dále probíhá monitoring rezistencí k ATB prováděný u původců zoonóz a indikátorové E. coli izolovaných v průběhu celého potravního řetězce (týká se bakterií Salmonella, Campylobacter, E. coli). SVS ČR navrhla v rámci pracovní skupiny pro AMR systém sledování AMR u původců onemocnění hospodářských zvířat, a to včetně časového harmonogramu. Pilotní verze by měla proběhnout chovateod června do prosince 2014, aby pak první zkušební rok sledování mohl být rok 2015.

Ústřední ředitel Státní veterinární správy SR profesor Jozef Bíreš podotknul, že v některých případech je profylaktické podávání AML zvířatům oprávněné. Dále prezentoval novelu slovenského zákona o léčivech, který potvrdil legalitu distribuce léčiv přímo chovateli hospodářských zvířat (na recept VL) a premixy k výrobě medikovaných krmných směsí již nemusí distributor dodávat výlučně do míchárny, ale může je dodat i VL. Chovatel může podle této novely získat na recept i injekční veterinární léčivý přípravek, nesmí ho ovšem aplikovat – toto privilegium zůstalo veterinárnímu lékaři.

Hans-Joachim Götz, prezident celoněmeckého profesního sdružení Bundesverband praktizierende Tierärzte (Bpt) představil koncept monitoringu AML v privátním chovatelském sektoru prostřednictvím „Quality Security Management System“ (systém řízení bezpečnosti a kvality), který dbá na bezpečnost celého potravního řetězce. Od 1. dubna 2014 je v Německu platná nová léková legislativa, podle které je farma povinna dodávat data o spotřebě AML regulačním orgánům (hlášení má podávat veterinární lékař). Z těchto údajů se pak vytváří „Th erapy Frequency Index“ – něco na motivy „lékodnů“, které vyjadřují intenzitu používání AML v daném chovu. Výsledek tohoto parametru se dosahuje součinem dnů léčby a počtu léčených zvířat, přičemž získané číslo se poté dělí celkovým počtem zvířat na farmě. Výsledný index používají farmáři i veterináři a hodnotí se tím postavení farmy v systému. Vytváří se tak permanentní tlak na to, aby se situace zlepšila. Index neustále tlačí zúčastněné do akce, protože upozorňuje, že je něco v nepořádku. Pokud je index v podprůměrných hodnotách, je chovatel pomyslně polaskán a pochválen. Je-li index nad průměrem, ale do 25 %, musí chovatel společným úsilím s ošetřujícím veterinárním lékařem situaci napravit. Pokud je index ještě vyšší, musí chovatel s ošetřujícím veterinárním lékařem provést podrobnou analýzu chovu a vypracovat písemný koncept, jakým způsobem bude dosaženo snížení spotřeby AML v chovu, který musí předložit úřadům ke zhodnocení. Pokud jsou písemná práce a výsledky ohodnoceny jako nedostatečné, může se chovateli odebrat oprávnění chovat zvířata. Německý systém se tak nespokojuje s nějakým defi novaným cílem spotřeby AML, ale jeho podstatou je permanentní proces, kontinuální a nikdy nekončící „minimalizing concept“, jehož ambicí není nic menšího než maximálně možný útlum spotřeby AML.

Přednášku zakončil citátem L. Pasteura, že „poslední slovo budou mít mikrobi“.

To se ovšem ukázalo jako mylný předpoklad, neboť místo nich profesora Kmetě vystřídala na pódiu MUDr. Helena Žemličková ze SZÚ. Ta poukázala na to, že od roku 2000 stoupla AMR u významných původců infekcí až o desítky procent. Dr. Žemličková prezentovala na příkladech přímou závislost množství používaných AML a vývojem AMR, tak jak je dokladována ve studiích z humánní medicíny. Zajímavé bylo rovněž doložení výrazného nárůstu rezistence u kampylobakterů pro fl uorochinolony a jelikož kampylobakterióza je zoonotickou alimentární nákazou (při porušení zásad hygieny a úpravy drůbežího masa), je možné poukázat na pravděpodobnou souvislost s používáním fl uorochinolonů u drůbeže. Představila zásady léčby pneumokokové pneumonie a popsala zajímavý příklad z Francie, kde osvětová celonárodní kampaň srazila používání AML v podzimních měsících o 50 i více procent. Dlužno podotknout, že do této kampaně si Francouzi pletli tabletová antibiotika s lentilkami a na podzim zobal nějaké to antibiotikum téměř každý obyvatel Galie.

Trendy vývoje antimikrobiální rezistence salmonel v ČR představil MVDr. Tomáš Černý z SVÚ Praha. Zazněly některé velmi zajímavé poznatky. Kupříkladu že byl pozorován výrazný nesoulad v sérovarové skladbě izolátů získaných ze vzorku z chovů drůbeže a jatečně upravených zvířat, že salmonela není dostatečným modelem ke sledování AMR z hospodářských zvířat a že otázka, proč se v některých chovech nacházejí rezistentní bakterie na antibiotika, která v daném chovu prokazatelně nikdy nebyla použita, nebyla zatím uspokojivě zodpovězena. Osobně považuji přednášku Dr. Černého asi za to nejlepší, co bylo na kongresu ke zhlédnutí. Systematické, čisté, jasné, ukončené shrnutím a souborem otázek, které je potřeba v budoucnu zodpovědět. Zdálo se, že nadprůměrní jedinci byli z veterinární branže nadobro evolučně eliminováni, ale zjevně to není pravda.

MVDr. Ota Huml z Vedilabu Plzeň prezentoval několikaleté shromažďování výsledků z bakteriologických laboratoří. Poukázal na rostoucí prevalenci AMR u bakteriálních původců onemocnění psů a koček. Ukazuje se, že tam, kde je aplikace léčiva ponechána na chovateli a zároveň jde o technicky náročnější podání (typicky ušní kapky), dochází pravděpodobně v důsledku nepravidelného podávání a nestandardizovaného dávkování k vyšší incidenci rozvoje rezistence u původců otitid u psů. Stejný problém byl naznačen i u intramamárních aplikátorů u dojnic. Referát Dr. Humla vyvolal kontroverze poukazující na nestandardní metodiku hodnocení a interpretace sesbíraných výsledků vyšetření a úroveň zpracování vůbec.

MVDr. Kateřina Nedbalcová úvodem představila ve zkratce činnost VÚVeL Brno a prezentovala současnou studii monitoringu AMR u původců respiračních a enterálních patogenů prasat a skotu. Není bez zajímavosti, že u skotu byl zjištěn vysoký stupeň rezistence izolátů Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica a E. coli na tetracyklin. U prasat byla vysoká rezistence vůči tetracyklinu a streptomycinu zjištěna u Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae a E. coli. U prasat a skotu je tedy jednoznačně nutno ukázat palec dolů tetracyklinu.

Spotřebě AML se ve svém vystoupení věnovala Mgr. Lucie Pokludová z ÚSKVBL. Největší pokles byl zaznamenán ve skupině tetracyklinů, což ale může být způsobeno tím, že starší tetracykliny s nutností vyšších dávek jsou nahrazovány doxycyklinem, jehož dávka je v absolutní hodnotě výrazně nižší. Spotřeba narůstá u fl uorochinolonů a cefalosporinů 3. a 4. generace. Zvláště u cefalosporinů je patrný posun k vyšší generaci oproti nižší. U fl uorochinolonů je nárůst patrný u enrofl oxacinu a nově také u marbofl oxacinu, zvláště po nástupu generik na trh. U veterinárních lékařů s nejvyššími odběry antibiotik s indikačním omezením provádí ÚSKVBL kontroly. Jedním ze zjištění bylo, že cefalosporiny 3. generace se zneužívají především při ošetřování zadržených lůžek v rámci preventivního namísto léčebného použití. Obliba ceft iofuru je dána především ekonomickým faktorem, kterým je nulová ochranná lhůta na mléko, jež VLP s touto molekulou zvýhodňuje oproti AML starší řady. Je zajímavé, že přestože se u drůbeže zjišťuje u patogenů snížená citlivost či rezistence na enrofl oxacin, klinická odezva léčby na tuto léčivou látku je prozatím ve většině případů příznivá – mělo by se zvážit přehodnocení nastavení klinických breakpointů pro tuto látku. ÚSKVBL jednoznačně inklinuje k nastavení kontinuálního vzdělávání veterinárních lékařů i chovatelů v oblasti používání AML a AMR. Zapravdu jim dává nepřetržitý vývoj v této oblasti, který by bylo vhodné sledovat. Mgr. Pokludová zdůraznila, že spíše než paušální snižování spotřeby by si tato problematika zasloužila orientaci na racionalizaci preskripce. Lépe než spotřeba u živočišného druhu by situaci objasnily tzv. lékodny čili expozice (počet dní) konkrétního zvířete/skupiny zvířat antibiotiku. Podle názoru autora této reportáže nemůže být informace o spotřebách antibiotik v hmotnostních jednotkách separována od podrobné analýzy populace léčených zvířat, ale také populace veterinárních lékařů. Spotřebu veterinárních léčivých přípravků (VLP) bezpochyby ovlivňuje změna stavu populace zvířat, počet ošetření a veterinárních lékařů na trhu.

S výhledy na používání AML v podmínkách SR vystoupila MVDr. Judita Hederová z ÚŠKVBL. Celkový trend spotřeby AML je na Slovensku od roku 2008 klesající. Přesto byl zaznamenán nárůst u cefalosporinů 3. a 4. generace a chinolonů. Naopak došlo ke snížení kupříkladu amimoglykosidů. Konečný výsledek je příznivý – mezi roky 2008 a 2012 se spotřeba AML na Slovensku snížila o 31,24 %.

V závěru odborných vystoupení předstoupila před auditorium MVDr. Heda Krugerová – praktická veterinární lékařka z Bavorska, jejíž pracovní náplň je především působení v chovech prasat. Dr. Krugerová potvrdila nastínění současné situsituace v Německu Dr. Hans- -Joachim Götzem v jednom z předchozích příspěvků. Zdůraznila však několik zajímavých detailů, které zmíněny nebyly. Především uvedla, že veterinární medicíně se v současné době používají „starší“ AML, a naopak podíl „nových“ (vícegeneračních) je zhruba 1 %. Zatímco však nové AML mají kratší dobu podávání, je nutné starší typy léčiv podávat déle, čímž je zvyšuje (zhoršuje) terapeutický index. V německém zákoně se navíc uvádí, že do doby léčení se započítává doba, po kterou si AML zachovává účinnost, není však jasné, zda jde o ochrannou lhůtu. Starší AML mají také delší ochrannou lhůtu a opět zhoršují terapeutický index. Proti používání moderních vícegeneračních AML ve veterinární medicíně se však staví humánní lékaři, kteří tyto molekuly potřebují jako záložní v případně rezistentních patogenů u lidí. Zákon dokonce u jednotlivých onemocnění nařizuje kultivaci a test citlivosti, ty jsou však časově i fi nančně náročné. V praxi nemůže veterinární lékař vždy čekat na výsledek citlivosti. Veterinární lékaři by se měli společně s chovateli zaměřit na zlepšení managementu chovu (hygiena, klima, stabilizace imunity stáda). V Německu je pro veterinární lékaře kontinuální vzdělávání povinné (musejí absolvovat školení v intervalu každých 2–3 let), sledování posledních trendů a novinek v AMR je tedy zajištěno.

První den uzavřela diskuse vyprovokovaná sociologickými problémy veterinární sféry dneška, tj. vysokými počty absolventů veterinárních fakult, snižováním počtu chovaných zvířat a s tím související zhoršující se ekonomickou situací ve veterinárním byznysu, snahou mladých veterinárních lékařů být dobře zaměstnán spíše než podnikat a celkově rozdrobením trhu na menší a hůře vitální subjekty. Každý z pozvaných přednesl svůj pohled na věc. Diskuse se zúčastnil profesor A. Hera, docent M. Malena, profesor Bíreš, dr. L. Stodola (prezident KVL SR), dr. J. Bernardy. Diskusi moderoval stylem nepodobným Otakaru Brouskovi st. při Stardance Karel Daniel. Autor tohoto článku položil profesoru Herovi a docentu Malenovi otázku, jak se dívají na problém podnikání svých podřízených v oboru veterinární léčebná a preventivní činnost. Profesor Hera zdůraznil, že jde o legální věc, kterou nic nezakazuje, nicméně tato činnost musí být vykonávána v době osobního volna. Naopak oceňuje jako velmi vhodné, když některý ze zaměstnanců ÚSVBL má znalosti a přehled i z oblasti praktické činnosti VL. Docent Malena řekl, že se tento stav toleruje, ale že nesmí docházet k situacím, kdy zaměstnanec dozoruje sám sebe jakožto praktického veterinárního lékaře.

Druhý den kongresu, byl podle účastníků velmi přínosný zejména z pohledu praktických příkladů a zkušeností, jež přednášející prezentovali, ale na němž již nebyl autor přítomen, nicméně podrobný program a jednotlivé prezentace jsou k dispozici na webových stránkách www.cevc.cz (http://www.bvv.cz/cevc/program-kongresu/). Celý kongres zmapoval ve svém příspěvku také Dr. Jan Bernardy, jehož příspěvek bude uveřejněn v časopise Veterinářství.