Interpretace ochranné lhůty po podání veterinárních léčivých přípravků potravinovým druhům zvířat Alfred Hera, Jiří Bureš, Leona Nepejchalová, Eva Pomezná, Lucie Pokludová Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv, Hudcova 56a, 621 00 Brno, Česká republika
a v souladu se směrnicí 2001/82/ES a získáním potravin od těchto zvířat a které zajišťuje, že tyto potraviny neobsahují rezidua v množstvích přesahujících maximální limity reziduí pro farmakologicky aktivní látky stanovené podle nařízení (EHS) č. 2377/90.“ (Pozn.: nařízení EHS č. 2377/90 bylo nahrazeno nařízením Komise (EU) č. 470/2009 a prováděcím nařízením (EU) č. 37/2010).
Maximální limit(y) reziduí (MRL, maximální koncentrace reziduí farmakologicky účinné látky) – jsou stanovány v souladu s obecně uznávanými zásadami hodnocení bezpečnosti a s přihlédnutím k toxikologickým, mikrobiologickým či farmakologickým účinkům a rizikům plynoucím z přítomnosti reziduí. MRL jsou tak referenčními hodnotami, které charakterizují bezpečnou koncentraci reziduí a slouží ke stanovení ochranné lhůty pro veterinární léčivé přípravky určené pro produkci potravin, a také pro kontrolu reziduí při provádění úředních kontrol např. v rámci monitoringu dodržování ochranných lhůt. Pro stanovení bezpečné koncentrace látek, pro které nejsou požadovány MRL, v poživatelných tkáních a produktech z ošetřených zvířat je využívána hodnota ADI (akceptovatelného denního příjmu), která nesmí být překročena. Pro výklad nastavení ochranné lhůty se s touto hodnotou pracuje jako s hodnotou MRL, viz dále. Zvířaty určenými k produkci potravin se rozumí zvířata chovaná, odchovaná, držená, poražená nebo odchycená za účelem produkce potravin. Definice je uvedena v článku 2 nařízení (ES) č. 470/2009. Ochranná lhůta pro registrované veterinární léčivé přípravky je stanovena v rámci registračního řízení a to na základě studií deplece reziduí (snižování obsahu reziduí) v poživatelných tkáních nebo produktech (vejce, mléko, med), které provede a v rámci registračního řízení předloží k posouzení výrobce veterinárního léčivého přípravku (držitel rozhodnutí o registraci). Ochranná lhůta musí být nastavena tak, aby ji bylo možno za praktických podmínek chovu dodržet a aby bylo zabráněno veškerým rizikům pro zdraví spotřebitele potravin získaných z ošetřených zvířat nebo potížím při průmyslovém zpracování potravin. Studie deplece reziduí musí být předloženy pro všechny cílové (tedy registrované) druhy zvířat a pro všechny potraviny, které mají být od léčených zvířat získávány – tedy maso (včetně drobů), mléko, vejce a v případě včel med.
Ze získaných hodnot musí být ochranná lhůta přednostně stanovena s využitím výpočtu pomocí statistických metod. Pouze v případě, kdy data nelze analyzovat s pomocí statistického soft waru, využije se alternativní (zjednodušený) přístup (viz níže). Dalším požadavkem je, aby depleční studie byla navržena tak, aby dávkování přípravku odpovídalo nejhoršímu možnému scénáři podávání přípravku založenému na údajích uvedených v souhrnu informací o přípravku (resp. příbalovém letáku). To znamená, že je ve studiích zvířatům podávána nejvyšší navržená dávka po nejdelší navrženou dobu. (Může se stát, že by délka podávání byla velmi dlouhá, a proto se použije vzorkování od času, ve kterém je dosaženo ustáleného stavu koncentrace měřené v cílové tkáni.) Požaduje se rovněž, aby studie reziduí byly provedeny pro všechny navrhované způsoby a cesty podání (například zvlášť pro subkutánní a zvlášť pro intramuskulární použití). Výjimku tvoří intravenózní podání, pro které nemusí být depleční studie provedena, to však pouze v případě, že je zřejmé, že ochranná lhůta bude odvozena z depleční studie provedené pro místo vpichu (po subkutánním nebo intramuskulárním podání).
Ochranná lhůta pro maso (včetně drobů) Doporučovaným stanovením ochranné lhůty je využití statistického hodnocení deplečních dat. Toto hodnocení vychází z toho, že eliminace léčiva z tkání probíhá podle jednokompartmentového modelu a řídí se kinetikou prvního řádu. Díky tomu lze využít analýzu lineární regrese zlogaritmovaných hodnot. Za použití výpočtů pomocí metody lineární regrese je ochranná lhůta stanovena jako okamžik, kdy je horní jednostranný toleranční limit při stanovené míře spolehlivosti pod hodnotou defi novaného maximálního limitu reziduí. V případě, že je výpočtem získána hodnota, která nepředstavuje celý den (např. 10,4), zaokrouhlí se ochranná lhůta směrem nahoru (a bude tedy 11 dní). V EU je rozhodnou 95% jednostranná horní mez pro 95% míru (interval) spolehlivosti. Jinými slovy, v okamžik, stanovené defi nované ochranné lhůty je potravina z pohledu bezpečnosti v ní obsažených reziduí a vzhledem k požadavkům stanoveným nařízením (EU) č. 470/2009 posuzována jako bezpečná (s 95% jistotou lze říci, že 95 % jedinců má v tento časový bod hladinu reziduí sledované látky či látek pod MRL). Pokud nejsou stanoveny předpoklady pro statistické hodnocení deplečních dat, lze v souladu s platnými pokyny Evropské lékové agentury použít pro stanovení délky ochranné lhůty tzv. alternativní přístup, který je založen na stanovení ochranné lhůty v čase, kdy koncentrace reziduí ve všech tkáních u všech zvířat klesne pod hodnotu příslušného MRL. Tento čas bývá ještě z důvodů kompenzace nejistoty biologické variability navýšen o bezpečnostní faktor 10–30 %.
V obou případech (statistická i alternativní metoda) platí, že hladiny reziduí musí klesnout pod příslušný MRL ve všech hodnocených tkáních (tj. sval, tuk, játra, ledviny), včetně místa aplikace přípravku. Délka ochranné lhůty se pak odvíjí od tkáně, ve které se rezidua léčiva zdržují nejdéle. Pokud je ochranná lhůta stanovena následovně (OL přípravku: 5 dní), lze uvést tento příklad použití ochranné lhůty v praxi: Aplikace přípravku: 8. ledna, 9. ledna, 10. ledna
Od 15. ledna včetně, tj. v okamžiku dosažení období pěti dnů ochranné lhůty, kdy klesly koncentrace látek pod MRL, lze ošetřené zvíře porazit a jeho maso použít pro účely výživy člověka. Na denní intervaly od podání je třeba nahlížet jako na plné 24hodinové úseky. Ochranná lhůta pro mléko Pro přípravky podávané dojnicím v období laktace se zpracovávají výsledky depleční studie v mléce získaném od zvířat ve všech různých stadiích laktace (vysokoprodukční dojnice, dojnice na konci laktace atd.). Tento požadavek je stanoven proto, aby byly v depleční studii zastoupeny různé případy, se kterými se lze v populaci zvířat setkat a které mohou ovlivnit délku ochranné lhůty. Pro stanovení u přípravků aplikovaných v době stání na sucho se využívá studie se zvířaty před porodem. Mléko pro analýzu je v obou případech (období laktace, suchostojné krávy) získáváno ze všech čtvrtí.
Ochranná lhůta pro mléko krav, které jsou ošetřovány v období laktace, je opět stanovována s využitím statistického přístupu, pouze v případě, že naměřené hodnoty neumožňují výpočet, je možné použít alternativní přístup. Alternativní přístup však zůstává jediným vhodným pro stanovení ochranné lhůty u veterinárních léčivých přípravků používaných u krav, které jsou ošetřovány při stání na sucho. Využití alternativního přístupu je založeno na stejných principech, jako je popsáno u masa. Statistická metoda určená ke stanovení ochranné lhůty je známá pod anglickou zkratkou TTSC (Time to safe Concentration) a udává počet dojení, která jsou nutná k tomu, aby hladina reziduí v mléce u většiny zvířat dosáhla bezpečné koncentrace (pod MRL). Tato statistická metoda předpokládá log-normální rozložení hodnot korigované monotónní regresí (ta je nastavena podle měřených koncentrací v jednotlivých časech a uhlazena podle závislosti mezi MRL a ochrannou lhůtou). Opět je využíváno horního 95 % limitu spolehlivosti pro 95 % populace (95 % populace bude pod hodnotou MRL). Dojení jsou pro potřeby nastavení ochranné lhůty převáděna na časové jednotky.
Ochranná lhůta pro vejce Pro stanovení ochranné lhůty pro vejce neexistuje doporučovaná statistická metoda. Ochranná lhůta zohledňuje fyziologický vývoj vejce, vzorky vajec musí být odebírány po dostatečné dlouhé období. Pokud nemají látky pro ošetření drůbeže stanoveny MRL pro vejce, nelze je používat pro ošetření užitkových nosnic. Kuřice mohou být léčeny do stanoveného nejvyššího možného věku, který je třeba podle vlastností reziduí látky odvodit (odvozuje se od předpokládaného začátku snášky ve 20 týdnech, od něj se odečítá celá doba vývoje vejce (10 dní), odečítá se ochranná lhůta pro tkáně a doba trvání ošetření (podávání léčiva). Ochranná lhůta pro med Med je hodnocen specifi ckým způsobem, protože pokles reziduí v medu není výsledkem farmakokinetických změn (rezidua, pokud se dostanou do medu, v něm poměrně dlouho setrvávají). K poklesu koncentrace reziduí dochází především díky ředění (v závislosti na snůšce medu) a v případě některých látek i v důsledku rozkladu působením fyzikálně-chemických faktorů. Tyto skutečnosti jsou silně nepředvídatelné (sezónní/geografi cké rozdíly atd.) a nevztahují se přímo k specifi cky stanovitelné době, kterou lze předpovědět na základě výpočtu. Nepřítomnost reziduí v medu musí žadatel doložit sadou vhodných studií, které prokážou, že rezidua jsou pod stanovenými MRL za různých a proměnlivých podmínek při zachování správné praxe chovu včel. Látky nezbytné pro léčbu koňovitých Pokud léčivé přípravky obsahují látku ze seznamu látek nezbytných pro léčbu koňovitých (nařízení Komise (EU) č. 1950/2006), využije se pro ně ochranná lhůta odpovídající kontrolním mechanismům stanoveným v rozhodnutí 92/623/EHS (kterým se stanoví identifi – kační doklad evidovaného koňovitého) a 2000/68 ES (identifi kace plemenných a užitkových koňovitých) v délce nejméně šesti měsíců. Použití léčiv v rámci kaskády pro potravinové druhy zvířat při off-label použití veterinárních léčivých přípravků Veterinární lékař smí podat přípravek osobně nebo na svou odpovědnost smí dovolit jiné osobě, aby tak učinila, pokud obsahuje farmakologicky účinnou látku klasifi kovanou podle nařízení č. 470/2009 a č. 37/2010. Pokud pro takový přípravek není uvedena ochranná lhůta pro daný druh zvířete, nesmí být stanovená ochranná lhůta kratší než:
Tyto ochranné lhůty je možné i významně prodloužit v závislosti na farmakokinetických vlastnostech obsažených farmakologicky účinných látek a vlastnostech přípravku (například dlouhodobě působící přípravky obvykle vyžadují výrazně delší ochrannou lhůtu). Vždy je třeba zohlednit odlišnosti mezi cílovými druhy zvířat a jejich tkáněmi (produkty), cestami podání, úplnými složeními přípravku (přítomnost různých pomocných látek, které mohou ovlivňovat biologickou dostupnost). Pokud jde o homeopatické přípravky, které obsahují látky klasifi kované podle nařízení č. 470/2009 a č. 37/2010 tak, že pro ně není třeba nastavovat MRL, zkracuje se ochranná lhůta na nulu (jsou tedy bez ochranných lhůt). Pozor na zvířata z klinického zkoušení Tkáně a produkty ze zvířat, která byla zařazena do klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků, lze použít pro lidskou spotřebu tehdy, pokud je u nich možné na základě dostupných informací o podávaných látkách nastavit ochrannou lhůtu. příslušné orgány nestanoví vhodnou ochrannou lhůtu. Podle povahy látky a způsobu podání a cílové skupiny zvířat musí ochranná lhůta: a) být nejméně taková, jak je stanoveno v čl. 11 odst. 2 (viz off -label použití), včetně případného bezpečnostního faktoru, který zohledňuje povahu zkoušené látky, nebo
b) jestliže společenství stanovilo maximální limity reziduí v souladu s nařízením (EHS) č. 2377/90, musí zajišťovat, že tento maximální limit nebude v potravinách překročen. Pokud však nelze ochrannou lhůtu vhodným způsobem nastavit, nelze tato zvířata považovat za vhodná pro lidskou spotřebu. Podmínky pro zacházení s živočišnými produkty získanými od zvířat zařazených do klinického hodnocení jsou upraveny v rozhodnutí o povolení klinického hodnocení a je povinností zadavatele klinického hodnocení a zkoušejícího zajistit aby tyto podmínky byly dodrženy. Ochranné lhůty u imunologic kých veterinárních léčivých přípravků U imunologických veterinárních léčivých přípravků by se měly zohledňovat použitá adjuvans a konzervační látky, které by měly být posouzeny s ohledem na možnost přetrvání reziduí v potravinách. V ekologickém zemědělství není povoleno preventivní používání chemicky syntetizovaných alopatických léčiv. Avšak v případě nemoci nebo poranění zvířete vyžadujících okamžité ošetření by mělo být použití chemicky syntetizovaných alopatických léčiv omezeno na nezbytně nutné minimum. Pokud k použití léčiva dojde, musí být v případě ekologických produktů postupováno v souladu s článkem 24 odstavcem 5 nařízení Komise (ES) č. 889/2008 (kterým se stanoví prováděcí pravidla k nařízení Rady (ES) č 834/2007), kde se uvádí: Ochranná lhůta mezi posledním podáním alopatického veterinárního léčiva zvířeti za normálních podmínek užívání a produkcí potravin z tohoto zvířete s odkazem na ekologickou produkci je dvojnásobně dlouhá oproti zákonné ochranné lhůtě podle článku 11 směrnice 2001/82/ES a v případě, že zákonná ochranná lhůta není stanovena, činí čtyřicet osm hodin.
Odkazy na legislativu a pokyny: 1) Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES ve znění pozdějších předpisů 2) Nařízení Komise (EU) č. 37/2010 o farmakologicky účinných látkách a jejich klasifi kaci podle maximálních limitů reziduí v potravinách živočišného původu 3) Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 470/2009, kterým se stanoví postupy společenství pro stanovení limitů reziduí farmakologicky účinných látek v potravinách živočišného původu, kterým se zrušuje nařízení Rady (EHS) č. 2377/90 a kterým se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/200 4) Nařízení Komise (ES) č. 1950/2006, kterým se v souladu se směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ ES o kodexu Společenství týkajícím se veterinárních léčivých přípravků stanoví seznam základních látek k léčbě koňovitých 5) Nařízení Komise (ES) č. 889/2008, kterým se stanoví prováděcí pravidla k nařízení Rady (ES) č. 834/2007 o ekologické produkci a označování ekologických produktů, pokud jde o ekologickou produkci, označování a kontrolu 6) Guideline on injection site residues – EMEA/CVMP/542/03-FINAL 7) Approach towards harmonization of the withdrawal periods EMEA/ CVMP/036/95 – FINAL 8) Determination of withdrawal periods for milk – EMEA/CVMP/473/1998 9) VICH GL48: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: Marker-residue-depletion studies to establish product withdrawal periods 10) VICH GL49: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: Validation of analytical methods used in residue depletion studies.
|
Komora veterinárních lékařů České republiky
KVL ČR byla založena zákonem 381 České národní rady ze dne 11. září 1991 o Komoře veterinárních lékařů ČR, ve znění pozdějších předpisů.
