Veterinární farmakovigilance – prověrka zralosti veterinární veřejnosti

Veterinární farmakovigilance

– prověrka zralosti veterinární veřejnosti

Co je to farmakovigilance ?

Veterinární farmakovigilance sleduje bezpečnost veterinárních léčiv, t.j. farmaceutik a biopreparátů (vakcíny, hyperimunní séra, in-vivo diagnostika) v období po jejich registraci. Úkolem veterinární farmakovigilance je zajistit

• bezpečnost veterinárních léčiv u zvířat

• bezpečnost potravin živočišného původu

• bezpečnost pro osoby, které přicházejí do styku s veterinárními léčivy bezpečnost pro životní prostředí.

Proč je důležité, aby byly nežádoucí účinky hlášeny?

Praktičtí veterinární lékaři jsou ve výjimečném postavení ve vztahu k výskytu a popisu nežádoucích účinků. Jejich klíčová profesní a etická úloha je to, aby výskyt nežádoucích účinků bez odkladů hlásili a přímo tak přispívali k vytváření podmínek pro bezpečné používání léčiv při poskytování veterinární péče.

Poznatky veterinárních lékařů představují základní informace, ke kterým může být přijato odpovídající oficiální stanovisko týkající se bezpečného a účinného používání veterinárních léčiv pro celou veterinární obec.

Řádně a úplně definovaný poměr přínosů a rizik příslušného přípravku je nezbytný pro výběr správné léčby ve veterinární praxi. Aby bylo zabezpečeno, že veterinární léčiva jsou bezpečná a účinná, předchází jejich registraci komplexní farmakologické a toxikologické hodnocení. V rámci tohoto hodnocení může být přípravkem v rámci předregistračních studií ošetřen pouze omezený počet zvířat. Nežádoucí účinky, které se vyskytují vzácně nebo které jsou specifické pro určité skupiny zvířat (například plemeno, věková skupina, skupina trpící některým onemocněním), se mohou vyskytnout pouze v případech širokého použití léčiv v rámci klinické veterinární praxe. Je proto zásadní, aby veškeré případy na podezření z výskytu nežádoucích účinků, byly k dispozici místům, která odpovídají za hodnocení přínosů a rizik veterinárních léčiv.

Které případy mají být hlášeny

Je důležité, aby nežádoucí účinky byly hlášeny i v případech, kdy existuje pouhé podezření na možnou vazbu mezi přípravkem (či přípravky) a výskytem nežádoucího účinku. Předmětem hlášení jsou následující případy:

• nežádoucí účinky, které vedou k úhynu zvířete,

• nežádoucí účinky, které mají za následek výskyt zdravotních následků, které vedou k trvalým následkům či vrozeným vadám,

• nežádoucí účinky, které jsou neočekávané, t.j. takové, které nejsou uvedeny na obalu nebo v příbalové informaci přípravku,

• nežádoucí účinky, které se v souvislosti s použitím veterinárního léčiva vyskytly u člověka,

• nežádoucí účinky, které se vyskytly po podání přípravku za podmínek, které jsou mimo rozhodnutí o registraci (off-label), t.j. například jiná indikace, jiný cílový druh, jiná cesta podání apod.,

• nedostatečná účinnost přípravku (například u antimikrobik či antiparazitik poukazující na možný vývoj rezistence),

• podezření na nedostatečné ochranné lhůty, které mohou mít za důsledek přítomnost reziduí veterinárních léčiv v potravinách živočišného původu,

• podezření na možné dopady pro životní prostředí,

• známé nežádoucí účinky, t.j. takové, které jsou uvedeny v údajích na obalu či v příbalové informaci, které jsou závažné nebo u kterých existuje podezření na to, že se zvyšuje frekvence jejich výskytu nebo závažnost.

Pokud se jedná o závažné nežádoucí účinky, musí být případ hlášen bezodkladně.

Hlášení má obsahovat co nejvíce podrobností. Pokud je možné je zajistit, jsou součástí hlášení laboratorní údaje, výsledky postmortálních vyšetření, fotografie nebo další informace. Přínosem rovněž je, když je součástí hlášení hodnocení veterinárního lékaře. To se týká možné diferenciální diagnostiky případů nežádoucích účinků.

Co se děje po nahlášení podezření na výskyt nežádoucího účinku ?

Na základě dostupných informací se provede hodnocení, zda existuje možnost souvislosti mezi podáním příslušného léčiv a nežádoucím účinkem. Hlášení o něm se zanese do evropské databáze, která shromažďuje údaje o účincích v celém prostrou EU. Pokud je z hodnocení zřejmé, že přípravek má být vybaven dalšími údaji týkajícími se jeho bezpečného použití, nebo je potřebné přijmout jiná opatření k zajištění bezpečnosti, jsou tato opatření přijata. Rozhodne o tom výrobce (držitel rozhodnutí o registraci) nebo oficiální příkaz ze strany ÚSKVBL. Rozhodnutí, zda má být opatření přijato či nikoliv, závisí na podmínkách, za kterých se tyto účinky vyskytly a také na jejich závažnosti. Příklady takových opatření jsou:

• začlenění upozornění či varování do údajů týkajících se přípravku (obal, příbalová informace),

• změny v podmínkách registrace (omezení indikací, omezení cílových druhů),

• pozastavení regitrace / stažení přípravku na trhu do doby vyřešení otázek týkajících se bezpečnosti.

Ve většině případů provádí ÚSKVBL další šetření, t.j. zejména laboratorní kontrolu kvality přípravků, vyžádání doplňujících údajů od držitele rozhodnutí o registraci, vyžádání a kontrolu výrobní a kontrolní záznamové dokumentace od výrobce a v odůvodněných případech je případ řešen i v rámci pravidelných inspekcí u výrobce.

Jaké jsou zkušenosti s uplatňováním veterinární farmakovigilance

V Česku jsou zkušenosti zatím špatné. Až na výjimky veterinární lékaři případy nežádoucích účinků nehlásí, leda až v případech, kdy jim “teče do bot”, t.j. kdy po nich například požaduje stanovisko pojišťovna, nebo pokud dojde k problému, který může mít pro veterinárního lékaře finanční nebo jiný dopad.

Ročně je tak v České republice hlášeno pouze asi 20 – 30 případů nežádoucích účinků, přičemž lze odhadovat, že celkem tu dojde ročně k výskytu 10 000 – 20 000 případů.

Úroveň hlášení je tristní průřezově, t.j. bez ohledu na úroveň poskytovaných služeb příslušným veterinárním pracovištěm.

V ostatních státech EU je ale situace značně rozdílná. Například Spojené království, Francie, Německo či Švédsko hlásí stovky, maximálně tisíce excesů. Přitom úroveň české veterinární medicíny je dobrá, takže stav může být pouze přechodný a veterinární lékaři si uvědomí svoji etickou povinnost i v této jimi zanedbávané a přehlížené oblasti.

Pouze v případech, kdy je k dispozici dostatek dat, je možné provádět určitá farmakoepidemiologická šetření, sledovat farmakovigilanční signály či hodnotit a přijímat regulatorní opatření. Bez dat nemá odpovědná autorita (u nás ÚSKVBL) žádné argumenty, kterými si může vynutit úpravu podmínek registrace.

Zkušenosti Výboru pro veterinární léčivé přípravky a jeho pracovní skupiny ukazují, že fungující farmakovigilanční systém vede k zlepšování bezpečnosti veterinárních léčiv nejen u zvířecích pacientů, ale i pro jejich uživatele, tedy pro člověka.

Příkladem může být připravované upozornění pro lékaře při používání náhodného podání přípravku obsahujícího makrolidové antibiotikum tilmicosin člověku, který má výrazné kardiovaskulární účinky, přetrvává po dlouhou dobu ve tkáních a po aplikaci běžných resuscitačních postupů používaných humánními lékaři dochází ke zhoršení stavu pacientů.

V oblasti bezpečnosti pro zvířata jmenujme opatření z poslední doby, které se týká podmínek registrace některých vakcín pro fretky (omezení indikace pro tento živočišný druh a včlenění doplňujících upozornění).

Příklad, ke kterému došlo ve Švédsku, se zase týká zvláštní post-vakcinační reakce u německých pinčů. Toto plemeno se zdá být predisponované k výskytu post-vakcinačních nežádoucích účinků. Postiženi jsou typicky mladí jedinci ve věku okolo 12 týdnů, vakcinovaní vakcínami obsahujícími psinkovou složku (v kombinaci s ostatními antigeny). K reakci dochází obvykle za 9 – 12 dnů po vakcinaci. U dalších revakcinací k tomuto nežádoucímu účinku pravděpodobně nedochází. Prvními příznaky bývají letargie a horečka a později se přidružují nervové příznaky jako ataxie a křeče. Příznaky se liší a mohou mít podobu slabého svalového třesu až těžkých epileptiformních křečí. Při postmortnálním vyšetření se zjišťuje akutní encefalomyelitida. Psinkový virus nebo inkluze nebyly zjištěny.

Mechanismus vzniku těchto příznaků není znám, ale předpokládá se, že určitou úlohu může sehrávat dědičnost. Některé zdroje uvádějí, že nervovými příznaky může být postiženo 20-30% zvířat. Pak je nezbytná aplikace kortikoidů a případně další symptomatologická a podpůrná léčba (vitamíny skupiny B, antikonvulziva, antibiotika). Většina zvířat se pak uzdraví.

Dalšími příklady jsou vrozené vady u štěňat od feny, ošetřené v průběhu březosti přípravkem na bázi fenbendazolu, či případ rezistence motolice jaterní na přípravky s obsahem triclabendazolu.

Česká republika má rezervy například v používání a informování chovatelů o rizicích nesteroidních antiflogistik, off-label přípravků, interakcemi léčiv atp.

Nelze učinit jednoznačný závěr či přijmout bez rozmyslu regulatorní omezení. Veterinární farmakovigilance je prostředkem k odborné diskusi, vzájemné informovanosti, naplnění etického poslání veterinárního.

Cílem ÚSKVBL není strašit zákony a paragrafy, ale vyvolat odbornou diskusi a vyzvat k větší aktivitě v oblasti hlášení nežádoucích účinků.

MVDr. Jiří Bureš