Vzestup a pád antibiotik v chovu prasat

David G. S. Bursh

Historický přehled zkušeného veterináře

Užívala se jako stimulátory růstu, preventivní i terapeutická léčiva a měla téměř kouzelné vlastnosti. Přesto už v této době bylo jejich použití, zejména jako stimulátorů růstu kontroverzní a tzv. Swannova zpráva z roku 1969 nese závěr, že „podávání antibiotik hospodářským zvířatům, zejména v subterapeutických dávkách, představuje určitá rizika pro zdraví lidí a zvířat.“ Změnil se tento náhled za posledních čtyřicet let? Máme více vědomostí o tom, jak antimikrobiální látky fungují, jak probíhá selekce rezistencí? Dokážeme stanovit, nakolik užívání antibiotik u zvířat přispívá ke vzniku rezistencí u lidí ve srovnání s užíváním antibiotik v samotné humánní medicíně (ačkoli zde jsou antibiotika primárně užívána k léčení chorob)?

Nejednotnost názorů na spojitost mezi užíváním antibiotik u zvířat a vznikem rezistence u lidí nejlépe ilustruje citát ze zprávy pro Sněmovnu lordů z roku 1998: „V této debatě jsou chybějící fakta nahrazována emocemi.“

Stručná historie antibiotik

Antibiotika jsou přirozeně se vyskytující látky produkované bakteriemi a houbami k usnadnění boje o přežití s ostatními organismy. Antimikrobiální rezistence je přirozená odpověď organismu v tomto boji, odpověď stará miliony let. Farmaceutický průmysl využil mikrobiální produkci antibiotik, což vedlo k objevu a produkci celé škály antibiotik – penicilinů, tetracyklinů, chloramfenikolů, peptidů, makrolidů, aminoglykosidů, linkosamidů, pleuromutilinů a ionoforů. Byla připravena také polosyntetická antibiotika, u nichž změny v postranních řetězcích molekul vedly k lepší účinnosti, farmakokinetickým a farmakodynamickým vlastnostem atd. Z penicilinů byly vyvinuty látky jako meticilin, cefalosporiny, aminobenzylpeniciliny a další. Byla vyvinuta i plně syntetická antimikrobika jako sulfonamidy, diaminopyrimidiny, nitrofurany, nitroimidazoly, chinolony a fluorochinolony. Od čtyřicátých do osmdesátých let 20. století se objevovala stále nová a nová antibiotika pro užití zejména v humánní, ale i ve veterinární medicíně. Během devadesátých let se tento příliv zpomalil a v současnosti se objevuje velmi malé množství nových antimikrobik, obvykle se však jedná o deriváty již známých látek.

Vzestup stimulátorů růstu

Použití antibiotik jako promotorů růstu začalo před více než šedesáti lety objevem, že odpad po fermentaci chlortetracyklinů zlepšuje přírůstek u drůbeže, prasata dalších druhů zvířat. V té době docházelo i k rozvoji intenzifi kace živočišné výroby a širokospektrální antibiotika se ukázala být účinná v boji proti narůstajícím respiračním a enterálním infekcím, což dále zvýšilo jejich popularitu. Mnohé z těchto látek podávaných v krmivech nebyly vázány na předpis veterináře, ale byly pod kontrolou výrobce krmných směsí. Ve Spojených státech je tomu tak v řadě případů i dnes, ale obsah těchto antibiotik ve směsích je regulován. Některé látky mohou být použity jak pro podporu růstu, tak pro prevenci nebo léčbu onemocnění, dávkování je odvozeno od zamýšleného účelu.

Mechanismus účinku stimulátorů růstu není zcela znám, předpokládá se, že pomáhají udržovat efektivnější střevní mukózu a potlačením části střevní mikrofl óry, např. rodu Enterococcus, zvyšují množství živin vstřebaných zvířetem. U kuřat krmených stimulátory růstu byla zjištěna tenčí stěna střeva vedoucí k snazší absorpci živin, proto se pro tyto látky ujal termín „látky pro podporu trávení“.

Swannova zpráva z roku 1969 doporučuje, aby antibiotika s malým či žádným využitím v terapii lidí i zvířat mohla být použita jako promotory růstu, pokud to neovlivní negativně účinnost používaných antimikrobik mechanismem vzniku rezistentních kmenů. Antibiotika nesplňující tuto podmínku byla v té době chlortetracyklin, oxytetracyklin, penicilin, tylosin a sulfonamidy. Ve Spojeném království a ve většině Evropy se z těchto antibiotik staly látky vydávané pouze na předpis veterinárního lékaře; pouze tylosin byl používán zároveň jako předepisované léčivo i jako stimulátor růstu.

Spektrum látek používaných jako promotory růstu se postupně rozrůstalo o carbadox, olachindox, avilamycin, avoparcin, fl avofosfolipol, oleandomycin, salinomycin, monensin, tylosin, virginiamycin a bacitracin, látky většinou s malým významem v humánní medicíně. Řada těchto látek byla účinná proti určitým původcům a bylo možné je používat i pro prevenci onemocnění. Až zákaz jejich používání v EU mezi lety 1997 (avoparcin) a 2006 ukázal jejich skutečný význam pro zdraví trávicího traktu, kde tyto látky hrály významnou roli v prevenci a léčbě enterálních onemocnění, jako jsou dyzenterie prasat, salmonelóza, kolibacilóza a zejména nekrotizující enteritida drůbeže způsobená Clostridium perfringens. Jejich efekt spočíval tedy nejen v podpoře růstu, ale zejména v inhibici bakterií hrozících infikovat a kolonizovat střevo. Tento efekt urychlil růst prasat a zvýšil konverzi krmiva o 3–10 % v závislosti na věku a zdravotním stavu prasete. Efekt byl ještě výraznější (až 20 %) ve stádech promořených některou enterální chorobou. Zdraví a welfare zvířat bylo na dobré úrovni, zvířata netrpěla průjmy a farmář i výrobce směsí byli spokojení.

Obavy z rezistencí u lidí

Popudem k zákazu stimulátorů růstu byly obavy doprovázející vznik bakterií rezistentních vůči vankomycinu, zejména enterokoků (VRE) u člověka. Vankomycin je glykopeptid příbuzný avoparcinu, který byl na základě uplatnění principu předběžné opatrnosti zakázán, protože u prasat byly zjištěny avoparcin rezistentní enterokoky a panovaly obavy z přenosu rezistence. Tyto argumenty se ve své době zdály být rozumné a logické, nicméně toto riziko nebylo nikdy dokázáno nebo kvantifi kováno. Ve Spojených státech nebylo použití avoparcinu u zvířat schváleno, přesto zde byl problém s VRE největší, zejména v nemocnicích během devadesátých let. Důvodem mohlo být časté užívání vankomycinu při boji s MRSA a enterokokovými infekcemi, častými u imunokompromitovaných pacientů nakažených HIV nebo podstupujících chemoterapii při léčbě rakoviny či po transplantacích.

Karbadox, virginiamycin, flavofosfolipol, avilamycin a bacitracin se ve Spojených státech stále používají. V Dánsku vedl časný zákaz stimulátorů růstu k razantnímu zvýšení spotřeby terapeutických antibiotik v reakci na zvýšení prevalence střevních infekcí, jako jsou kolibacilóza a ileitida.

Hodnocení rizika selhání terapie spojeného s přenosem Enterococcus faecium rezistentních k makrolidům z prasat bylo provedeno pro tylosin a výsledná pravděpodobnost byla stanovena na 1 ku 21 miliardám. Podobně nízké je riziko přenosu makrolidové rezistence u Campylobacter coli.

Subterapeutické dávky antibiotika

Používání antibiotik jako stimulátorů růstu a k preventivním účelům, a tedy v nižších než terapeutických dávkách, je považováno za rizikovější vzhledem ke možnému vzniku rezistencí. Je tomu opravdu tak? U virginiamycinu je při koncentraci v krmivu 10 ppm dosahováno v tenkém střevě hodnot stejných nebo vyšších než MIC pro Cl. perfringens, v tlustém střevě dokonce mnohonásobně vyšších. To vysvětluje jeho antimikrobiální aktivitu a ospravedlňuje jeho použití jako prevence nekrotické enteritidy. Jedná se vlastně o terapeutické dávkování díky farmakokinetickým a farmakodynamickým vlastnostem tohoto antibiotika.

Prevence lepší než léčba?

Při nižší koncentraci mikroorganismů stačí k jejich inhibici nižší koncentrace antibiotika. Při velkých koncentracích mikrobů je často potřeba mnohem více antibiotika k jejich inhibici nebo usmrcení. Podobné je to s vývojem rezistence. Při velké koncentraci mikrobů (>106) je pravděpodobnost selekce mutantních kmenů vyšší než při nízkých počtech (<102). Je to hra čísel. Z pohledu pravděpodobnosti vzniku rezistence je horší léčit opakované infekce s vysokými počty bakterií. Této situaci často veterináři a lékaři zejména v nemocničním prostředí čelí a je příčinou častých problémů s rezistencí v nemocnicích. Prevence může být lepší než léčba, pokud jsou počty bakterií nízké. Intaktní imunitní systém také může efektivně bojovat proti infekci, jako např. v případě (lawsoniové) ileitidy. Ionoforová antikokcidika jsou používána 35 let, aniž by se vyvinuly rezistence v podobném rozsahu jako při používání starších přípravků. Jejich použití umožnilo rozvoj produkce brojlerů a pomohlo nakrmit svět. Užívání vysokých hladin antibiotik v boji proti častým chorobám před vypuknutím nákazy nebo na jejím počátku je také velmi efektivní, protože stupeň infekce je nízký a někdy se nákazu podaří zcela vyléčit. Metafylaxe je v chovech hospodářských zvířat významný strategický přístup.

Je lépe mikroby zabíjet nebo inhibovat?

Mnoho antibiotik užívaných ve veterinární medicíně patří mezi bakteriostatika, zejména tetracykliny, tolik populární v medicíně prasat. Makrolidy, linkosamidy a pleuromutiliny jsou také bakteriostatické, podobně u jako tetracyklinů je jejich primární funkcí inhibovat růst bakterií interferencí s translací proteinů na ribozomech. Zvyšování koncentrace vede k zesilování účinku, ale minimální baktericidní koncentrace (MBC) může být 2–50tinásobně vyšší než MIC, v závislosti na antibiotiku a druhu mikroba. Bakteriostatická antibiotika se tedy primárně užívají u pacientů s funkčním imunitním systémem, který je schopen bakterie zničit.

Některá baktericidní antibiotika likvidují bakterie mnohem rychleji, v řádech hodin; to platí zejména pro antibiotika s účinkem závislým na koncentraci – aminoglykosidy a fluorochinolony – která jsou proto klíčovými léky pro imunokompromitované jedince, s nimiž se lékaři často setkávají. Používání aminoglykosidů u člověka se kvůli jejich toxicitě snižuje. S používáním těchto látek se pojí nová koncepce léčby – místo pouhého překročení MIC se snažíme o dosažení hladin nad úroveň koncentrace ničící mutantní kmeny (MPC), které zlikvidují kromě běžně vnímavých mikrobů také mutantní kmeny, a tím redukují riziko vzniku rezistence. U bakteriostatických látek se takto vysokých koncentrací dosahuje jen těžko.

Beta-laktamová antibiotika jsou také baktericidní, ale jejich účinek je závislý spíš na délce působení, jsou navíc málo toxická a díky tomu jsou u lidí široce využívána. Cefalosporiny 3. a 4. generace jsou díky své efektivitě a bezpečnosti vlajkovou lodí humánní antibiotické medicíny po mnoho let a není divu, že lékaři mají obavy z jejich využívání ve veterinární medicíně kvůli možnému riziku selekce plasmidových genů pro rezistenci (širokospektré beta-laktamázy, ESBL) a jejich přenosu ze zvířecí E. coli na humánní.

Přenos rezistencí na člověka

K přenosu může dojít blízkým kontaktem se zvířaty, kontaminovanou potravou, případně kontaminací z prostředí. Podobně dochází k přenosům mezi lidmi – kontakt, nedostatečná hygiena v kuchyních a zdravotnických zařízeních, kontaminace prostředí splašky. Příkladem může být rezistence vůči karbapenemům, beta – laktamovým antibiotikům nové generace vyhrazeným pro humánní medicínu, která jsou lékem poslední záchrany proti gramnegativním infekcím. Rezistence se objevila v Indii a nyní se objevuje i v EU u některých hospitalizovaných pacientů, ale zde se jedná primárně o problém humánní medicíny, protože karbapenemy se ve veterinární medicíně nepoužívají.

Závěry

Užívání antibiotik v zemědělství bylo dlouhou dobu na vzestupu. Zákaz užívání stimulátorů růstu Evropskou unií a dalšími zeměmi vedl k postupnému snižování jejich spotřeby. Jsou přípravky, které je mají nahradit, srovnatelně účinné? Preventivní používání antibiotik je také předmětem debat v EU, doufejme, že rozhodnutí budou učiněna na základě vědeckých poznatků spíše než na principu předběžné opatrnosti.

Ve Spojených státech se ozývají hlasy žádající důkazy o potřebnosti regulace stimulátorů růstu, názor na tuto problematiku není tedy mezinárodně jednotný. Významným krokem byl ve Spojených státech zákaz některých látek, např. orálně podávaných fl uorochinolonů pro drůbež, ačkoli injekční podávání u prasat a skotu je stále povoleno. Některé země chtějí vyhradit veškeré používání antimikrobiálních látek u zvířat pouze veterinárním lékařům a pod jejich kontrolu, jak tomu již je v zemích EU. Úplný zákaz antibiotik ve veterinární sféře se nepovažuje za vhodný, správnou cestou je zlepšení vzdělání a zodpovědné užívání, kterého se veterinární veřejnost musí ujmout.

Humánní lékaři jsou v mnohem obtížnější pozici při léčbě individuálních pacientů, užívání antibiotik ve veterinární sféře se ale někdy stává obětním beránkem kryjícím následky nedostatečné hygieny v nemocničních zařízeních. V každém případě je na nás všech, abychom spolupracovali s cílem prodloužit účinnost antimikrobiální terapie co nejdéle a přispět tak k záchraně mnoha dalších životů. Antibiotika nesmíme nechat selhat.